2023年颉伟老师学术前沿报告

2023年4月22日，学堂班举行了2022年春季学期的第一次学术前沿报告，由清华大学生命学院副院长颉伟老师主讲。颉伟老师分享了自己近些年的研究方向和他进入生命科学研究领域的学习成长经历。

颉伟老师在博士阶段在UCLA师从Michael Grunstein(Michael Grunstein因为发现了组蛋白修饰对基因表达调控的影响，在2018年获得了拉斯克奖)。2013年，颉伟老师在加州大学圣地亚哥分校读完博后，来到了清华大学。

在配子发生和早期胚胎发育过程中，亲本几乎所有甲基化都会被擦除，在胚胎发育过程中再进行重建。如果保留亲本甲基化则胚胎无法正常发育。这个生物学现象给颉伟老师留下了深刻的印象，也使得颉伟老师将表观遗传学和发育生物学确定为了实验室日后的主要研究方向。而在当时，颉伟老师对于以胚胎为基础的实验几乎没有经验，所以实验室花了很长时间摸索表观遗传学所需的技术。对于早期胚胎的研究的困难之一是，可以作为实验材料的细胞数量很少，这使得有效检测转录因子或者表观遗传学修饰很困难。而颉伟老师课题组所开发的诸多技术（例如Stacc-seq，可以高灵敏地来检测蛋白和DNA在全基因组相互作用），将分子生物学技术应用于表观遗传学，为日后研究打下基础。

颉伟老师课题组专注于探究“生命的第一推动力”,即合子基因组的激活。研究表明，成熟卵母细胞受精后，基因组并不会启动转录而是在一段时间内仍保持沉默，在受精卵分裂到一定时期后（例如小鼠的二细胞期），基因组才会被迅速激活完成，同时母源RNA逐渐降解，最终完成从母源转录组向合子转录组的转变，该过程也就是ZGA（zygotic genome activation）。该基因组激活的关键调控因子，在人类中是TPRX，在小鼠中与它同源的是Obox家族蛋白。课题组决定对Obox家族蛋白进行敲低和敲除实验，但是他们发现这个家族有六十多个成员，这是巨大的工作量，老师非常幽默地表示好处是每完成一个sub-family就可以发一篇文章。课题组发现， Obox敲除的杂合子和纯合子小鼠的发育都是正常的，但是纯合子小鼠的后代胚胎阻滞在二细胞期，说明影响了子代胚胎正常发育的是母源因子。课题组进一步将Obox的作用与Pol II和染色质结合的过程联系在一起，发现敲除Obox后，Pol II不能正确地结合在特定胚胎发育阶段需要被激活的基因上。最终发现，Obox家族蛋白对ZGA的调控作用是对Pol II的调控。Pol II 在合子形成后结合在富含CG序列的启动子区域以及部分处于开放染色质状态的远端区域，这种结合可以被母源的表观遗传修饰状态影响，但是选择性较低。而Obox被招募到染色质特定区域后，可以进一步调控Pol II和染色质的结合，促进需要被转录的基因区段与Pol II的结合并抑制非特异性结合的区域。

图1 总结OBOX对ZGA和胚胎早期发育的调控

随后刘栋老师和同学们对颉伟老师进行了热情的提问，问题和讨论包括：如何定义哪些基因在胚胎早期发育时需要被激活；为什么我们主要关注DNA的甲基化而不是其他修饰；“生命的第一推动力”为什么是转录因子而非某表观因子；Obox家族蛋白的多拷贝性和较差的保守性，以及在进化上可能的解释；转录的时间特异性如何被决定等等。

随后老师分享了自己的学习成长经历。老师表示自己曾经憧憬学习理论物理学；后来在读博期间受到用简单的机制解释复杂的生物学系统的“simple and beautiful吸引，逐渐进入了现在的领域。老师指出好的生物学问题可以驱动你一直保持热情和动力，而自己非常喜欢正在做的工作。老师也鼓励我们去做“复杂且重要”的工作。而在探索的过程中则要保持谦逊；保持开放和交流，根据实际情况随时准备调整自己的假说和方向，不断地和人讨论吸纳新的想法；最重要的是，享受“旅程”吧。

（感谢董令仪同学供稿供图）

编辑：贾宏哲