2022年春季学期第1次Journal Club

2022年3月26日下午，学堂班举办了本学期第2次Journal Club。本次讨论的文献是2022年2月，林圣彩课题组发表于《Nature》的“Low-dose metformin targets the lysosomal AMPK pathway through PEN2”，主讲人是九字班的李浩成、刘金澔、滕佳豪、钟砺涵、倪宛琳、王睿同学，由李珍教授担任指导老师。

在Journal club活动的开始，李珍老师做了一个简短的overview，帮助大家回忆在生化课上学过的AMPK相关的上下游信号通路。并介绍了二甲双胍这种药物，是治疗2型糖尿病的常用首选药物，在临床上还具有减轻体重，减少肝脏脂肪含量，降低癌症发病率等作用。还发现将二甲双胍用于线虫和小鼠，可以延长其寿命和健康期限。

       图1 李珍老师带来的overview

接下来，6名主讲人分为3组，为大家带来这篇文献的具体介绍。

此前，人们已经发现高剂量的二甲双胍可以抑制电子传递链的复合物I。而临床使用的是低剂量的二甲双胍，这篇文章致力于揭示在低剂量下，二甲双胍的直接分子靶点。他们使用光活性二甲双胍探针（Met-P）与溶酶体的蛋白质提取物偶联，对亲和纯化的偶联物进行质谱分析。经过一系列的筛选与分析，他们发现PEN2参与了二甲双胍诱导的AMPK激活，并能够与二甲双胍直接结合。

他们进一步研究PEN2的下游分子，鉴定出v-ATP酶的组分ATP6AP1是PEN2的相互作用蛋白。在与二甲双胍结合后，溶酶体PEN2被招募到v-ATP酶复合物的ATP6AP1中，PEN2对ATP6AP1的亲和力抑制v-ATP酶，激活AMPK。

最终，他们在小鼠和线虫模型中，验证了二甲双胍通过PEN2和ATP6AP1起到以下生理功能：降低葡萄糖水平、降低肝脏脂肪含量和延长寿命。

主讲人讲解结束后，同学们对文献进行了热烈的提问与探讨。

       图2 倪宛琳同学正在报告

       图3 滕佳豪同学正在报告

（感谢詹童同学供稿）