2023年春季学期第4次Journal Club

2023年5月28日，学堂班举行了本学期第4次JC，讨论了由美国沙克生物学研究所和西班牙圣安东尼奥天主教大学联合的Yuta Katahashi团队于2023年2月发表在Cell上的 “Transgenerational inheritance of acquired epigenetic signatures at CpG islands in mice”。主讲人为杨粤轩、徐菲、董令仪、吴亦乐、姚雨杭、任若寒，指导老师为周帆老师、葛亮老师和杨扬老师。

在JC之前，同学们和周帆老师对于这篇文章进行了详细的讨论和梳理。

做报告的同学们和周帆老师在讨论

这篇文章通过证明启动子相关CpG岛的DNA甲基化可以从亲代传递到子代，首次在经过甲基化编辑的哺乳动物中证实了跨代表观遗传的存在。

作者们描述了在测试小鼠中设计一种表观遗传突变。他们将特定的甲基分子添加到测试小鼠胚胎干细胞（ESC）基因组的两个位点上。这阻止了两个与代谢有关的基因—— ANKRD26和LDLR——的激活。然后，他们将这些经过修饰的细胞注射到小鼠胚胎中，然后将接受注射的小鼠胚胎植入一只代孕小鼠的子宫中。

随后，作者们跟踪了这种小鼠的四代后代的变化。所有的F1代小鼠都能够继承甲基化，比例约为95%。而且CpG岛的甲基化的能够分别被稳定传递到父本和母本的生殖细胞系中，F3以及F4代仍然能够稳定维持CpG岛的甲基化修饰。Ldlr的CpG岛的甲基化也能够稳定遗传到至少F6代。重要的是，Ankrd26与Ldlr的CpG岛甲基化所引发的表型也在子代中稳定继承。从而说明，作者们建立了一个CpG-free DNA的整合可稳定诱导的CpG岛从头DNA甲基化方法。

在证明了这种甲基化可以跨代遗传之后，作者们通过检查生殖细胞系中的DNA甲基化状态，作者们发现其中DNA甲基化被擦除，直到E13.5天才恢复，后代中DNA甲基化是在受精后被重新建立起来的。

这些结果为哺乳动物的表观修饰的遗传记忆提供了新的工具，也为理解非遗传疾病提供了新的理解。

下面为同学和老师们的报告剪影：

杨粤轩、徐菲同学在作报告，周帆老师在后面听

董令仪、吴亦乐同学在作报告，同学们和葛亮老师在听

姚雨杭、任若寒同学在作报告

合照

但是，这篇文章仍然留有一些谜团和局限，比如这种跨代遗传如何建立、其它CGI位点或其他类型的位点是否也能够跨代遗传。

在JC结束之后，同学们对于去甲基化和重建为何都只有一次而非多次、为何之前在人类胚胎中引入编辑后效果较差、文中外部引入的甲基化是否能够代表真正的内源甲基化、为何选择ANKRD26和LDLR进行研究、打入的基因片段为什么很长、重建后的甲基化位点和先前的位点是否相同、如何进行基因编辑等展开了讨论。

最后，老师们对本次JC做出了总结。比如作者为什么要选择这些基因，他们要考虑到技术上稳定（甲基化能稳定存在），CGI在这个基因周围富集。这对于中心法则也可以做出一定的补充，表观遗传也被说明是可以像DNA一样进行遗传，并影响着转录和蛋白功能。

板书笔记

（感谢张栩月同学供稿！）

编辑：贾宏哲